可以说不管是赵高还是胡亥都赌对了，因为扶苏在接到诏书后，如晴天霹雳，他失声大哭着，转身回到帐中就要拔剑自杀。
蒙恬与嬴政素日相交甚厚，对这份意外的诏书产生了怀疑，劝阻道：“公子，陛下而今出巡在外，又没有立定太子，诸公子必定都虎视眈眈，暗含窥伺之心。他委任你我监军守边，足见信任之深。今天忽然派使者送来赐死命令，怎知不是有诈？不如提出恳请，弄清楚再死不迟。”
那使者早就受了赵高胡亥等人的指使，只在一旁不断地催促。扶苏虽然早已看出赵高的假诏书。但是，仍然认为秦始皇其父责备他。说道“陛下当年令我监军，已是无立我为太子之心也。今胡亥既定为太子，年最幼，陛下必恐诸公子不服，尤其是我。你我领三十万大军，守边御贼，其势足以谋反，虽陛下神威天降，却也不得不防。陛下赐我以死，正为此也。我一日不死，陛下一日不得心安。”言罢挥剑自杀。
蒙恬不肯不明不白地就死，使者便将他囚禁在阳周，兵权移交给副将王离，又安排李斯的亲信为护军，这才回去复命。胡亥听说扶苏已死，就有释放蒙恬的念头。此时正好遇上蒙毅替始皇祭祀名山大川归来，赵高本对他积怨已久，同时也担心日后蒙氏重新掌握大权，于是对胡亥进谗言：“殿下，先帝本来早就想选贤立太子，就是因为蒙毅屡次阻止才没有实行。这种不忠惑主的人，不如杀之，永绝后患。”胡亥信以为真，就派人把蒙毅拘留在代地。
赵高见障碍已除，建议胡亥赶快回去继承皇位。而赵高怕始皇帝从青铜棺内排出，也怕夜长梦多，所以一行人浩浩荡荡回到了咸阳，公告天下，不久举行了空前隆重的葬礼，将始皇帝的青铜棺先行送入了皇陵，太子胡亥称帝，是为秦二世。赵高官被封郎中令，成为了胡亥最亲信的决策者。
胡亥登上皇位不久，就开始追求起穷奢极欲的生活来。为了显示皇帝的威仪，公元前209年春，他就仿效始皇的排场沿着东线出巡，一直到达海边，最后由辽东返回。
此外，他还大修阿房宫，征召5万名精壮之士屯卫咸阳，并收集天下奇花异草、珍禽奇兽供自己玩乐，以至于“咸阳三百里内不得食其谷”。但他毕竟清楚自己这个皇帝当得不够光彩，因此仍时时忧心忡忡。一天，他向赵高感叹：“丞相，朕既然已君临天下，如果能在有生之年享尽人间欢乐，实现自己所有的心愿，那该是多么惬意啊！”
赵高何尝没有这样的隐忧，立嗣一事，全是他一手策划，纸终究包不住火，倘若机密泄露，自己便会死无葬身之地。今日见二世亦如此，乘机和盘托出自己的想法：“陛下所虑极是！沙丘之谋，诸公子和大臣们都在怀疑，这些人难保不怀有二心。臣每每想到这些，就战战兢兢，恐有不测。心腹大患不除，陛下又怎能安乐一世呢！
胡亥连连点头称是，问：“卿有何高见，但说无妨，朕不怪之”
赵高说道：“陛下，唯有严刑峻法，将有罪之人连坐诛族，对心怀不满的大臣及诸公子逐一打击，同时提拔陛下的心腹，安排要职。这样一来，才可保您高枕无忧，肆志宠乐矣！”
胡亥随后采纳了他的意见，将生杀大权一并交付给他。一时间，咸阳城内屠杀拉开了序幕。赵高第一个开刀的就是蒙氏兄弟。蒙恬、蒙毅在始皇生前颇受重用，屡建奇功，在朝中也权高位尊，因此是赵高平生最忌之人。他“日夜毁恶蒙氏，求其罪过，举劾之”。
子婴知道了赵高欲杀蒙氏兄弟，赶忙进宫劝阻二世，认为诛杀忠臣乃亡国之举。无奈，胡亥根本听不进去，以“先帝欲立太子而蒙毅阻拦，实属危害社稷之举”的罪名，迫蒙毅自杀。随即赵高又遣使阳周追逼蒙恬，蒙恬悲愤难当，大声疾呼：“某何罪之有，无过而死乎？”遂吞药自尽。
除掉蒙氏兄弟后，赵高便将谋杀的矛头转向了秦王室。据史书记载，赵高一次就在咸阳杀掉了胡亥的12个兄弟，将10名公主碾死于杜邮。公子将闾昆弟三人，被囚在内宫，赐死前，皆痛哭流涕，仰天大叫：“吾无罪”惨不及言。
另一公子高，见众手足都死于非命，知道赵高不会放过自己，便想逃亡，却又怕连累亲族，遂提出为父皇殉葬的要求。赵高就向胡亥报告说：“陛下，现在众人整天提心吊胆，自顾不暇，已经毫无犯上作乱之心。”
胡亥大悦，对他深表欣赏。接着，赵高又排挤掉不少敢于直言进谏的官员，安插了大批亲信。他的兄弟赵成，封为中车府令；女婿阎乐，当上了咸阳县令。为了堵塞群议，防止二世与其他人接触，进一步把他控制于股掌间，赵高又编造谎言说：“天子之所以尊贵，就在于要随时保持自己的威仪，使人只闻其声，不见其形。陛下年纪还轻，如果在众臣面前不经意地暴露了弱点，恐为天下人耻笑。故陛下不如居内朝处理政事，由微臣等人一旁辅佐。这样，人人都会称颂皇上的圣明。”
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